Hallazgos típicos en neuroimágenes

Diciembre 2010

Introducción
La adrenoleucodistrofia es una leucoencefalopatía metabólica hereditaria poco frecuente y genéticamente determinada. Tal como su nombre lo indica, el déficit enzimático perixosomal que la caracteriza determina acumulación plasmática de ácidos grasos saturados de cadena muy larga con daño adrenal y cerebral. Los autores comunican un caso.

Caso Clínico
Paciente de sexo masculino de 8 años de edad que consulta por alteración en la conducta y en la marcha de reciente inicio y evolución progresivas.
En los antecedentes familiares se consigna un hermano mayor fallecido a los 4 años de edad de causa desconocida, aunque la madre refiere que presentaba similar sintomatología.
Los trastornos de conducta, que precedieron en varias semanas a la alteración en la marcha, consistían en irritabilidad, hilaridad y déficit de atención. Al examen neurológico se observó marcha inestable con aumento de la base de sustentación.
Al ingreso la Tomografía Computada de cerebro evidenció hipodensidad confluente de la sustancia blanca a bifrontal sin efecto de masa.
Se realizó RM de cerebro con contraste en un equipo Signa 1.5T (GE Healthcare-Milwaukee-Wisc-USA), según el protocolo que sigue:

Cortes axiales y coronales T1 FSE de 5mm con 2mm de intervalo sin y con contraste               
TR:500    TE:8/Fr    NEX:2    FOV:22x22    MTX:256x192
Cortes axiales FSET2               
R: 4000    NEX: 2    TE:108/ef    FOV: 24x18    MTX: 512x192

Este examen confirmó los hallazgos de la TC demostrando extensa lesión confluente subcortical bifrontal brillante en T2, con baja señal en T1, sin efecto de masa e involucrando la rodilla del cuerpo calloso. Post-contraste se observó tenue y característico refuerzo periférico. El dosaje plasmático de ácidos grasos de cadena larga demostró aumento de los mismos.
Dado el contexto, los hallazgos son compatibles con adrenoleucodistrofia con patrón lesional bifrontal.

Discusión
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X) fue descripta por Siemerling y Creutzfeldt en 1923 y conocida inicialmente como enfermedad de Addison-Schilder. Consiste en un raro desorden neurodegenerativo de origen metabólico que, como su nombre lo indica, afecta preferentemente las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso central. (2-9)
Determinado genéticamente, y ligado a una falla en la región Xq 28 del cromosoma X, es de transmisión autosómica recesiva; la madre es portadora del defecto genético que tendrá expresión fenotípica en el futuro hijo varón.
La ADL-X se caracteriza por la acumulación, tanto plasmática como tisular, de ácidos grasos saturados de cadena larga (AGSCML) mayores de 22 carbonos, por déficit de una enzima peroxisomal llamada lignoceroíl-CoA ligasa que interviene en su B-oxidación. La incidencia de la ALD-X varia según geografía y razas estimándose que 1:100.000, y hasta 1:17.000 varones nacido vivos pueden presentarla. (2-9-12-19)
La ADL-X se presenta en diferentes formas según edad de inicio y síntomas: infantil clásica (afecta a varones de entre 5 y 12 años), juvenil y adulta (adrenoleucomieloneuropatía con paraparesia espástica progresiva), enfermedad de Addison aislada y/o como primera manifestación de la enfermedad, otras variantes fenotípicas y formas asintomáticas. (2-6-8-9-14-15-19)
La adrenoleucodistrofia cerebral infantil clásica representa casi la mitad del total de casos, y se manifiesta por alteración de la marcha, en la conducta y del aprendizaje, con trastornos visuales y auditivos que explican la caída en el rendimiento académico observado en algunos casos. El cuadro neurológico precede a la insuficiencia suprarrenal en más del 80% de casos. Librada a su evolución el intervalo entre los primeros síntomas neurológicos y el estado vegetativo se estima en unos 2 años; en tal sentido resultan críticos tanto el diagnóstico como el tratamiento precoces. (2-3-5-11-14-17-23)
En el sistema nervioso central los AGSCML se integran a los lípidos complejos causando inestabilidad biológica y formación deficiente de la mielina que resulta destruida mediando reacciones inflamatorio-inmunológicas con pérdida axonal. Histopatológicamente se diferencian tres áreas lesionales o zonas de Schaumburg: la más externa con mielinolisis activa corresponde a la delimitada por el contraste. Una intermedia con infiltrado inflamatorio perivascular en el sector de la mielina dañada, y finalmente una central con pérdida axonal y gliosis
La ADL-X es entonces un proceso des y dismielinizante cuya fisiopatología resulta desconocida pues queda aún por demostrar el rol “tóxico“ de los AGSCML. (2-5-9-10-22)
La TC de cerebro demuestra áreas de baja densidad, con distribución especular y sin efecto de masa, localizadas en la sustancia blanca preferencialmente parietooccipital y en menor medida frontal-temporal; involucrando respectivamnte el esplenio o la rodilla del cuerpo calloso. Tardíamente en la sustancia blanca dañada pueden aparecer calcificaciones distróficas. En la fase activa de la enfermedad resulta típico el realce periférico de las áreas con pérdida de mielina adoptando, en virtud de su distribución bilateral y simétrica, un patrón en “alas de mariposa“.
Se han reportado formas de presentación atípica con lesiones unilaterales o exclusivamente bifrontales, como en el caso que ilustra la presentación.
La RM constituye el método de elección para el diagnóstico y seguimiento, y si bien los hallazgos confirman lo observado en la TC, en virtud de su alta definición la RM puede documentar lesiones asociadas en el cerebelo y particularmente a lo largo del tronco cerebral. Las mismas tienen alta señal en T2 y FLAIR con hipointensidad en T1, sin efecto de masa; pudiendo observarse luego de la administración de contraste endovenoso, y en la fase activa de la enfermedad, realce periférico delimitando áreas de desmielinización en curso. (5-6-13-14-17-18-20)
Las secuencias de difusión (DWI) y el tensor de difusión (DTI) pueden valorar la integridad del tracto piramidal, detectar en forma temprana alteraciones que precedan a los cambios de señal visibles en las secuencias convencionales y junto con la espectroscopia, monitorear la evolutividad lesional. (1-4-6-7-16)
La espectroscopia de las áreas más afectadas evidencia: reducción en los niveles de NAA, incremento de colina, glutamato-glutamina, y particularmente mioinositol con frecuente registro anormal de ácido láctico.
Estos hallazgos indican respectivamente: pérdida neuronal con incremento en el recambio de membranas biológicas, gliosis y anaerobiosis. (1-4-7-11-16-19)
Respecto de la difusión se observa en las areas más afectadas aumento del coeficiente aparente(ADC) y caída de la anisotropía fraccional (AF); hallazgos con implicancias diagnóstica y pronóstica. (1-4-7-10-21)
El diagnóstico de ALD-X se confirma demostrando niveles plasmáticos anormalmente elevados de AGSCML con una sensibilidad diagnóstica estimada en 99% para los afectados y de hasta 95% en las mujeres portadoras heterozigotas. (2) Excepcionalmente han sido publicados casos con AGSCML en plasma normales aunque anormales en cultivo de fibroblastos.
El estudio molecular del gen ABCD, único gen conocido asociado con la ADL-X, abre nuevas perspectivas para detectar portadoras y facilitar por amniocentesis y/o estudio de vellosidades coriónicas el diagnóstico prenatal y postnatal precoz de ésta grave leucodistrofia. (2-3-12-23)



Conclusión
En un niño previamente sano extensas lesiones de sustancia blanca con topografía parieto-occipital bilateral o menos frecuentemente bifrontal, en ambos casos con compromiso calloso y sin efecto de masa, son muy caraterísticas de adrenoleucodistrofia, particularmente cuando aparecen en un contexto de trastornos de conducta con o sin bajo rendimiento académico. La presencia eventual de melanodermia y/o pigmentación gingival refuerzan ésta hipótesis diagnóstica.



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