Radiofármacos terapeúticos, terapia con radionuclidos

Por Silvia Castiglia, Patricia Espinosa de los Monteros.

Diciembre 2020

La mayoría de los radioisótopos usados en Medicina Nuclear (90%) se utilizan en diagnóstico, pero desde hace algunos años los desarrollos en esta área nos llevan a una nueva clase de radioisótopos y radiofármacos, útiles para proveer terapias dirigidas que minimizan el daño a otras células.

El uso de fuentes no selladas no es nuevo, comenzó con los inicios de la Medicina Nuclear. El tratamiento con 131-Iodo en los años ’40, para tratar las enfermedades de la tiroides es un ejemplo. Sin embargo la disponibilidad de nuevos radionucleídos como así también métodos para el “marcado” selectivo del blanco, constituyen el principal obstáculo para un desarrollo más amplio en este campo. Aparecen entonces, pares de radionucleídos que permiten imágenes moleculares para obtener la información preterapeútica necesaria sobre biodistribución, dosimetría, órgano ó tejido crítico, seguido de la dosis terapéutica en el mismo paciente con el radiofármaco terapéutico. La importancia de la medicina personalizada ha ido creciendo, sobre todo por una necesidad urgente de evitar tratamientos innecesarios y costosos. La oncología moderna se enfrenta al hecho que los pacientes tienen una edad cada vez más avanzada y no encajan tanto en los regímenes convencionales de quimioterapia. Por eso es necesario mejorar la selección de pacientes, reducir los daños colaterales y mejorar la eficacia terapéutica.

Llegamos entonces al término teragnóstico que significa una estrategia de tratamiento que combina diagnóstico y terapia, también llamado “Par Teragnostico”. Relaciona test diagnósticos que identifican pacientes que pueden ser beneficiados con esta nueva estrategia con la terapia dirigida basada en esos resultados. En el contexto de la Medicina Nuclear se refiere al uso de vectores moleculares dirigidos a los receptores diana (molécula que tiene afinidad por ciertos receptores), por ejemplo péptidos marcados, ya sea con radionucleídos de diagnóstico o con radionucleídos terapeúticos, para diagnosticar y tratar respectivamente una enfermedad particular, estos receptores son la diana para el tratamiento, de tal manera que al paciente se le inyecta una molécula que tiene afinidad por estos receptores, al cual se unirá. Esta molécula lleva unida una sustancia radiactiva, que puede ser el lutecio-177 o Ytrio-90. Tanto la molécula como esta sustancia radiactiva se van a fijar en la diana, que va a quedar internalizada por la célula tumoral. La terapia con radionucleídos es un método potencialmente poderoso para erradicar células tumorales diseminadas y pequeñas metástasis.

A pesar que esta terapia ha estado disponible por muchos años, hay pocos métodos que se usan rutinariamente en gran escala. Las excepciones son 131I ioduro, que se ha usado por largo tiempo para terapia de cáncer de tiroides y el 32P-ortofosfato para terapia de policitemia. Desde hace unos años, se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de linfomas usando el anticuerpo monoclonal antiCD20 marcado con 131I (Bexxar) y con 90Y (Zevalin). Otros ejemplos incluyen el uso de 131I MIBG (metaiodobencilguanidina) para tratamiento de feocromocitoma y neuroblastoma y los análogos de somatostatina marcados con 177Lu e 90Y.

Los desarrollos futuros en este campo deberían moverse hacia tratamientos dirigidos menos tóxicos, que impacten solo los tejidos blancos (diana). Sin embargo, un tema a tener en cuenta muy importante, es el concerniente a la dosis de radioactividad acumulada luego de múltiples ciclos repetitivos. Las terapias nucleares hacia blancos específicos han demostrado ser efectivas en la mayoría de los casos con un perfil de seguridad muy favorable. Hay estudios que han demostrado que no hubo toxicidad en pacientes a los cuales se les administró una terapia con péptidos marcados (8 ciclos) y con una dosis acumulativa de 97GBq.

A modo de ejemplo la Tabla siguiente, muestra categorías de procedimientos terapéuticos que involucran la administración interna de radionucleídos y que excede a los teragnósticos.

TERAPIA TUMORAL

Anticuerpos monoclonales radiomarcados
Sistema avidina-biotina

RADIOTRAZADORES QUE UNEN RECEPTORES PARA TUMOR Y OTRAS TERAPIAS ESPECIFICAS

Péptidos bioactivos
Agentes derivados de Anticuerpos
Unidades de reconocimiento molecular
Receptores convencionales in vivo

TERAPIA PALIATIVA OSEA

SINOVECTOMIA RADIOISOTOPICA

TERAPIAS METABOLICA CON RADIONUCLIDOS

MICROESFERAS COLOIDALES

CIRUGIA RADIOINMUNOGUIADA

Algunos de los canceres que se han tratado con muy buenos resultados son los llamados Tumores Neuroendocrinos (TNE). Los tumores neuroendocrinos comprenden un gran grupo de tumores muy variables. Estos se caracterizan por un crecimiento relativamente lento, son capaces de secretar hormonas y porque son de difícil diagnóstico. Los TNE pueden presentarse en cualquier órgano del cuerpo, porque las células neuroendocrinas se distribuyen por todo el organismo en la etapa embrionaria. La forma más frecuente de presentarse es en el tubo digestivo y en el páncreas (TNE-GEP). También pueden originarse en las glándulas tiroides, paratiroides, suprarrenal, hipófisis y cresta neural, o bien en otros órganos como los pulmones, el riñón, la vejiga, la próstata, las vías biliares o en la piel.

El tratamiento de los TNE con análogos de somatostatina radiomarcados ha sido una opción de tratamiento en los pacientes con TNE gastroenteropancreáticos inoperables o con enfermedad metastásica. El acoplamiento de distintos radioisótopos a los análogos de somatostatina ha permitido la unión del péptido marcado a los receptores de somatostatina presentes en la superficie celular de muchos de estos tumores.

El objetivo del estudio es realizar el tratamiento de estos tumores que expresan receptores de somatostatina tanto en el tumor primario como en las metástasis, utilizando, por ejemplo, 90Y-DOTA-TATE. En nuestro país se usa el par 111In / 90Y, pudiendo implementar también el par 111In / 177Lu. Se pueden usar como ejemplo los derivados de somatostatina DOTA-TOC, DOTA-NOC y DOTA-LAN además del ya indicado DOTA-TATE.

Actualmente se está usando el par Teragnóstico 68Ga / 177Lu, 68Ga DOTA-TATE / 177Lu DOTA-TATE, habiéndose realizado tratamientos en pacientes en el Instituto Fleming, con muy buenos resultados. Así también se han iniciado este tipo de tratamientos en el Hospital Italiano de Buenos Aires.

Cabe mencionar que dado el gran auge que ha tenido en el mundo la utilización de derivados de PSMA para diagnóstico y tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración, en nuestro país, a través del ReNIS (Registro Nacional de Investigaciones en Salud)  ya se está aplicando el 68Ga-PSMA para diagnóstico y en el laboratorio de Tecnonuclear se concluyó el desarrollo correspondiente para la obtención del 177Lu-PSMA.

Sabemos que el cáncer con mayor incidencia en el sexo masculino es el cáncer de Prostata (CaP), siendo los pacientes resistentes a la castración los que tienen peor pronóstico. En el CaP, las células tumorales sobrexpresan proteínas del antígeno prostático específico de membrana (PSMA) en su superficie. Existen varios derivados que reconocen este antígeno, los cuales pueden ser marcados con 68Ga y 18F para diagnóstico o con 177Lu para terapia.

El 68Ga-PSMA al igual que el 18F-PSMA son agentes de diagnóstico por imágenes que se une a las células del CaP, con el cual se pueden obtener imágenes mediante un escáner PET (tomografía por emisión de positrones).

A pesar de que se han aprobado varias terapias para el cáncer de próstata metastásicos resistente a la castración CPRCm, su beneficio de supervivencia generalmente se ha limitado a menos de 6 meses. Por lo tanto, existe una necesidad clínica de nuevas terapias que conduzcan a una respuesta, por lo que ha resultado imperante aplicar nuevas terapias que proporcionen al paciente una mejora calidad de vida y un aumento en la sobrevida como el que promete hacer la terapia con radionúclidos 177Lu-PSMA.

Anticuerpos monoclonales: El crecimiento del mercado terapeútico con base biológica estará unido a la expansión del sector correspondiente a los monoclonales terapeúticos, el cual está intensamente direccionado a padecimientos oncológicos, artritis, desórdenes inmunológicos e inflamatorios. Existen solo dos anticuerpos marcados registrados: Zevalin (anti-CD20 murino conjugado a DTPA, marcado con 90Y o 111In) y Bexxar (anti CD-20 murino marcado con 131I) para el tratamiento de linfomas refractarios de bajo grado. En nuestro país hay experiencia con el Zevalin usado en el Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas (CEMIC). Se han realizado más de 70 pacientes con un rango etario entre 41-80 años, siendo el esquema terapéutico el siguiente: dos inyecciones de Mabthera frio (250 mg/m2) el día 1 y el 8 siendo este último seguido de una inyección de 90Y Zevamab (max. 32mCi).

Microesferas de 90Y (SIR-Spheres): La radioembolización o radioterapia Interna Selectiva (SIRT), es una de las más innovadoras técnica terapéuticas para cáncer de hígado, el procedimiento mínimamente invasivo, consiste en irradiar los tumores hepáticos con altas dosis de radiación liberada de forma interna, administrando las microesferas a través de un catéter en la arteria hepática llegando a los vasos sanguíneos que alimentan el tumor, estas esferas que pueden ser de resina (Sirtex) o de vidrio (Therasphere), tienen entre 20-60 µm de diámetro. El 90Y es un radioisótopo emisor beta de alta energía. Las microesferas permanecen atrapadas en la vasculatura de los tumores y entregan la dosis de radiación al tejido comprometido, conservando los tejidos circundantes. El procedimiento requiere un enfoque multidisciplinario, en Argentina cuenta con más de 7 años de experiencia y con cerca de 300 procedimientos, con un porcentaje de éxito altísimo, el Hospital Italiano de Buenos Aires es el que mayor cantidad de casos tiene realizados, sin embargo también el Hospital Austral y en el Hospital Alemán tienen experiencia en el procedimiento.

Partículas alfa: Desde el punto de vista clínico las partículas alfa pueden adaptarse muy bien al tratamiento de micrometástasis, linfomas y leucemia. Probablemente la razón más importante para usar emisores alfa es que estas partículas tienen una alta LET que ofrece ventajas radiológicas significativas para radioinmunoterapia. En el mundo hasta el momento, solo 4 radioisótopos emisores de partículas alfa tienen perspectivas de uso a nivel clínico: el Actinio-225 (225Ac), Bismuto-213 (213Bi), Astato-211 (211As) y Radio-233 (223Ra). Los tres primeros tienen perspectivas de uso en una variedad de radiofármacos, para tratamiento aunque aún están lejos de nuestro alcance, sin embargo en Argentina se utiliza el Cloruro 223Ra (nombre comercial - Xofigo), indicado para tratamiento de metástasis de hueso derivadas del Cáncer de Prostata, dicho radiofármaco se administra siempre bajo una estricta evaluación del médico prescriptor y el médico nuclear.

El desarrollo de varios de estos productos en Argentina, comenzó a principio de los años 2000, a través de Convenios Coordinados con la IAEA, lo cual permitió obtener técnicas para la marcación de péptidos con radionucleídos de diagnóstico y terapia (111In/90Y).  Su aplicación en pacientes se llevó a cabo luego de intensas gestiones en ANMAT y la Autoridad Regulatoria Nuclear, siendo los primeros tratamientos en el Centro de Medicina Nuclear del Instituo Angel Roffo. Los resultados fueron siempre consensuados con profesionales de distintos Centros, especialmente europeos, como el IEO (Instituo Europeo de Oncología, con sede en Milán).

En TECNONUCLEAR contamos con gente con un expertise importante para controlar la pureza radioquímica de la preparación y marcar las moléculas para teragnosis, como por ejemplo el 90Y-Zevalin, del cual se han realizado muchas aplicaciones, con resultados muy promisorios, al igual que con MIBG marcada con el par 123I/131I para diagnóstico y terapia; este  producto se utiliza en varios Centros de Medicina Nuclear, siendo TECNONUCLEAR el único laboratorio en el país en marcar la 131I -MIBG terapéutica, así como también 90Y –DOTA-TATE, y el 177Lu- DOTATATE, porque cabe mencionar e insistir, que el manejo de estos productos para su marcación, requiere de una destreza profesional que lleva años adquirir y que solo un Radioquímico calificado puede proporcionar un péptido marcado con la calidad y seguridad que este tipo de productos requiere.

Así también para aplicar la terapia metabólica con radionúclidos (TMR), los médicos nucleares requieren de un permiso especial para trabajar con este tipo de moléculas marcadas.

Finalmente en nuestro país existe un proyecto de la CNEA para producir radionucleídos emisores alfa, asique en un futuro será posible su utilización unido los a vectores adecuados, haciendo factible la TMR con partículas alfa.

Concluyendo, podemos decir que el tratamiento con radionucleídos es una realidad en Argentina que se está consolidando paulatinamente y que constituye una renovada esperanza para el futuro de los pacientes.

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